一、有关肢端肥大症的概念
肢端肥大症（acromegaly)和巨人症（gigantism)是由于生长激素（growthhormone,GH)持久过度分泌引起的内分泌代谢疾病，主要由垂体GH瘤或垂体GH细胞增生引起，发生在青春期后，骨骺已闭合者表现为肢端肥大症，发生在青春期前，骨骺未闭合者表现为巨人症，其中巨人症较少见，本节不做介绍。肢端肥大症也可以是多发性内分泌腺肿瘤（MEN)1型或Albright综合征的表现之一，或与其他散发性内分泌肿瘤伴随发生。
GH的分泌受下丘脑激素的双重调节，生长激素释放激素（GHRH)刺激GH分泌，生长抑素(SS)抑制其分泌，另外，循环血中的胰岛素样生长子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)和GH也对垂体GH分泌和下丘脑GHRH/SS分泌有反馈调节作用，糖皮质激素可以抑制GH的分泌，而甲状腺激素及性激素可以增加GH的分泌。GH分泌呈脉冲式，正常人基础状态下血清GH水平很低（＜3μg/L)，在低水平基础上有自发、间断的高峰，这种高峰不受进食、血糖、其他激素及应激的影响，入睡后45~90分钟血清GH出现明显升高，这种升高不被高血糖或药物抑制，另外，运动、应激也可引起GH的升高，急性低血糖是GH分泌的强烈刺激，但缓慢的血糖下降不会出现GH的升高，ICF-1是垂体GH分泌的主要负反馈抑制因子，能抑制GH基因的转录和GH的分泌，对下丘脑GHRH分泌也有抑制作用。
垂体GH瘤或垂体GH细胞增生的发病机制目前仍不明确，但很多证据支持几乎所有的垂体腺瘤细胞均为单克隆来源，研究发现垂体生长激素腺瘤与体细胞的G蛋白功能变异有关，约40%患者存在编码Gsa基因的突变，煅常见的突变位点是G蛋白的Arg和Glu位点，肿瘤生长因子的表达、下丘脑GHRH瘤及异位GHRH瘤可能刺激垂体肿瘤细胞的生长，但启动垂体生长细胞异常增殖的分子机制仍未明了。
肢端肥大症起病缓慢，因身体的变化逐渐产生而得不到及时发现，就诊率低，常常在出现严重的重要脏器损害或代谢异常时才被确诊，影响了患者的健康和生存质量，缩短寿命。肢端肥大症的临床症状涉及全身各个脏器，以骨骼、内脏及软组织的增生肥大为主要特征，发病年龄20~29岁多见，男女无差别，患者有典型性外貌：面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颌前突，有齿疏和反咬合，枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。
其他临床表现还有：
①垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍，颅内压增高、腺垂体功能减退和垂体卒中；
②胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症；
③心脑血管系统受累：高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律失常、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和脑出血等；
④呼吸系统：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染；
⑤骨关节受累：滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损，出现腕管综合征、背痛和周围关节痛；
⑥泌乳素分泌过多时女性闭经、泌乳、不育，男性性功能障碍；
⑦结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发病率增加。本节着重讨论肢端肥大症与糖代谢异常之间的关系。
二、肢端肥大痛与糖代谢异常
肢端肥大症患者常常伴有糖代谢异常。继发性糖尿病的发生率为9%~23%，糖耐量减退（IGT)的发生率可达35%~50%。目前GH对糖代谢的影响了解尚不深入，主要认为是GH对抗胰岛素的作用，与其竞争同一受体，使胰岛素分泌增加而葡萄糖的转运和利用受阻。胰岛素抵抗也是主要原因，产生胰岛素抵抗的机制可能与外周组织摄取葡萄糖受损、对葡萄糖的代谢缺陷及肝糖输出增加有关。另外有报道，胰岛素受体及受体后缺陷也是糖代谢异常的原因之一。
高GH血症促使胰岛β细胞功能亢进，代偿性分泌胰岛素，当GH的升血糖作用与胰岛素的降血糖作用平衡时，糖耐量正常，前者作用大于后者时出现IGT,当长期持续的高GH血症引起的髙胰岛素血症、胰岛素抵抗导致胰岛β细胞功能衰竭，失代偿时，出现糖尿病。胰岛β细胞功能决定了肢端肥大症患者的糖耐量状态，也是决定患者是否并发糖代谢紊乱的原因之一。肢端肥大症悤者糖代谢的异常不但与年龄和IGF-1的水平有关，还与高GH血症的持续时间、胰岛素抵抗的程度及胰岛β细胞功能衰竭的程度有关。因此，早期诊断、合理治疗肢端肥大症可以降低继发性糖尿病的发生。
肢端肥大症患者的糖尿病临床表现无特异性，与2型糖尿病相似，病情多为轻到中度，酮症酸中毒和高渗性昏迷极为罕见，仅有个案报道。GH本身具有促进脂肪分解，加强脂肪酸氧化作用生成酮体的倾向，但单独的高GH血症不足以引起糖尿病酮症酸中毒，还需要同时存在胰岛素的不足，这种不足可以是类似1型糖尿病的绝对不足，也可以是相对不足，胰岛素的不足才是引起酮症酸中毒的主要原因。目前认为，肢端肥大症致高血糖的独立危险因素有：葡萄糖抑制实验后血GH谷值、发病年龄和病程，而肿瘤是否侵袭以及GH基础值水平与空腹血糖的高低无关。
肢端肥大症患者的糖尿病极少引起糖尿病慢性并发症，当高GH血症得到积极治疗后，糖代谢异常也多能恢复。但是GH和IGF-1在糖尿病视网膜病变，尤其是增殖型视网膜病变中起了重要的作用，有视网膜病变的糖尿病患者血清GH和1GF-1浓度明显髙于无视网膜病变者，有报道IGF-1可刺激视网膜血管的生长，形成血管瘤和新生血管。
肢端肥大症也可与2型糖尿病合并存在，尤其是手术切除垂体腺瘤后或药物控制肢端肥大症后，血糖仍高于正常的患者，要警惕这一可能。
肢端肥大症导致的继发性糖尿病的特点是:
①糖尿病的病情多为轻度或中度，血、尿糖极度增髙者少见。病情受进食量、体重、电解质、体力活动等影响而变化。
②糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗性昏迷偶见。
③远期糖尿病并发症，包括视网膜、肾及神经病变不多见。
④患者死亡的主要原因是肢端肥大症而不是糖代谢异常。
⑤成功治疗GH瘤可使继发性糖代谢紊乱明显改善或消失。
典型的肢端肥大症导致继发性糖尿病的诊断并不困难，但由于某些肢端肥大症患者的外观改变常常是缓慢的，容易被忽视，对于那些有明显胰岛素抵抗，药物治疗难以控制血糖的2型糖尿病患者，要警惕肢端肥大症继发糖尿病的可能，应检测血清GH和IGF-1水平。1天内多次血清GH水平≤0.05nmol/L时可判断为GH水平正常；如果＞0.05nmol/L,须行葡萄糖负荷试验来明确诊断，糖尿病患者也可用进餐代替葡萄糖。如果血糖峰值超过空腹值50%，且GH水平≤0.05nmol/L，判断为被抑制，只要血糖峰值未达到要求，需重复试验。对于明确诊断为肢端肥大症的患者均应常规进行糖尿病的相关检查。
肢端肥大症患者糖尿病的治疗主要在于积极治疗原发病，《中国肢端肥大症诊治规范（草案）》将肢端肥大症的治疗标定为：①将随机血清GH水平控制在0.12nmol/L以下，口服葡萄糖负荷后≤0.05nmol/L；②使血清IGF-1水平下降至与年龄性别相匹配的正常范围内；③消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发；④消除或减轻临床症状及并发症，特别是心脑血管、呼吸系统疾病和代谢素乱；⑤尽可能保留垂体的内分泌功能，已有垂体功能减退的患者应作相应靶腺激素的替代治疗。方法有手术治疗、药物治疗和放射治疗，手术治疗为首选。
随着原发病的控制，血清GH和IGF-1水平的下降，大部分患者的糖代谢异常可以得到纠正和改善，降糖药物剂量逐渐减少至停用，但这一过程一般较缓慢，约需1~2年。肢端肥大症继发糖尿病是胰岛素治疗的适应证，但由于胰岛素抵抗的存在，患者所需胰岛素用量较2型糖尿病明显增加，可合并口服药物，随着肢端肥大症的好转，逐渐调整糖尿病治疗药物。
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